对抗肿瘤，试试活化的淋巴细胞

本文摘要：今年的诺贝尔生理医学奖颁发了PD1（免疫系统检查点）的发现者，让免疫治疗在医治卡特总统的黑色素瘤之后又被带火了，PD1／PD－L1引人注目的星光甚至让未知就里的公众将其化疗等同于免疫治疗，临床研究方向、甚至临床资源也有更加向PD1／PD－L1挤满之势。有数据表明，我国2017年就早已有将近60个PD－1／PD－L1临床试验公开发表注册。事实上，免疫治疗的内涵普遍。

今年的诺贝尔生理医学奖颁发了PD1（免疫系统检查点）的发现者，让免疫治疗在医治卡特总统的黑色素瘤之后又被带火了，PD1／PD－L1引人注目的星光甚至让未知就里的公众将其化疗等同于免疫治疗，临床研究方向、甚至临床资源也有更加向PD1／PD－L1挤满之势。有数据表明，我国2017年就早已有将近60个PD－1／PD－L1临床试验公开发表注册。事实上，免疫治疗的内涵普遍。

11月26日，有媒体报道国内细胞治疗领域启动最大规模临床召募，该召募是为了服务于免疫细胞化疗用作避免肝癌根治术后发作的临床试验研究。用免疫细胞与肿瘤细胞“对阵”是科研领域在免疫治疗中另一个方向的临床探寻。“肿瘤免疫治疗是利用人体自身的免疫系统对付肿瘤，清理肿瘤细胞，超过化疗肿瘤的目的，并维持持续的免疫系统记忆。”参予临床试验研究的中国医学科学院肿瘤医院教授吴健雄回应，肿瘤免疫治疗与传统的手术、超声和化疗三种化疗方式有所不同，核心是转录机体自身的“防御体系”，杀菌肿瘤细胞。

活化淋巴细胞有集约化的“制导系统”人类与肿瘤细胞的此次对战中，人类自由选择的“武器”是自身的淋巴细胞。使用的方法大体可叙述为，从患者自体提取外周血（20—100毫升），分离出来单个核细胞，在体外展开培育和活化，取得被广谱转录的淋巴细胞后，再行“为首返”到人体中，继续执行绞死肿瘤细胞的任务。

“源于患者自身的外周血细胞，在特定的体外细胞培养体系中，不会展开选择性活化并生长。”北京永泰生物公司技术负责人王歈回应，在培育过程中，“战士”的检验不会同步进行——外周血细胞中的B细胞、巨噬细胞等不会丧生，最后取得的回输成分主要为T淋巴细胞，有少数NK细胞。这一“检验战士”的方法被称作EAL（扩充活化的淋巴细胞ExpandingActivatedLymphocytes）。

据介绍，该方法的核心技术2011年取得国家发明专利。“我们在取得专利的基础上，进一步提高效率可在短时间内构建淋巴细胞的千倍细胞分裂。

”王歈说道。无论是免疫系统检查点抑制剂还是为T细胞装有上“CAR”的“CAR－T”疗法，都是为了让被肿瘤细胞欺骗寄居的T细胞“重回慧眼”，准确制导和压制肿瘤细胞。可见“制导系统”否优良，是肿瘤疗法有效性的关键要素之一。

而活化淋巴细胞的“制导系统”是“原装”的，并非由人为加装或者只针对某一特定靶点，其作为武器的优势之一是它的“制导”目标并不唯一。王歈说明：“人体自身的T淋巴细胞由具备可以辨识高达109种有所不同‘非己’成分抗原的有所不同T细胞构成，其中，还包括具备辨识肿瘤靶分子的T细胞。

”“在肿瘤患者中，这些细胞的功能往往被肿瘤细胞的免疫系统躲避机制所诱导，无法充分发挥抗肿瘤功能。”王歈说明，还包括具备曾多次认识过肿瘤靶标分子、被肿瘤靶标分子所转录的肿瘤特异性辨识和破片的T细胞前体，这些细胞在每个人体内的数量和活性有所不同。通过EAL技术，这些靶向肿瘤细胞的T细胞可以在体外被广谱转录。无血清培育注目细胞制品的安全性“痛点”将体内细胞抽提出来在体外走一遭，仅次于的风险就是有可能被污染。

而最危险性的污染来自于有机培育物中有可能不存在的无法检测的病毒或其他生命有机物。“牛血清被指出是为细胞培养获取养料的基础物质，但是它带进污染的风险也相当大。

”王歈说道，团队首先解决问题了细胞体外的无血清培育问题，防止了有可能由于外源性动物或人的因素造成的微生物病毒感染。不仅如此，EAL技术还具备T细胞体外扩充效率高、活性好、稳定性好、可与化疗展开无缝因应的效果，于2017年取得药监总局发给的临床批件，是我国首个个体化免疫细胞不分期的大批件。细胞治疗的另一个特点在于它是“活的药品”。有很多不确定性，标准化比较艰难，在时间周期上也有更高的生产拒绝。

将细胞放入经体外活化，在实验室里数小时手工处理过程中，有可能不存在很多污染风险和不确认因素。有专家曾回应：现阶段人才缺少的情况下，很有可能经常出现的情形就是，一个娴熟的技术员可以把细胞制品的活性做90％，而一个新手不能做40％，这种差距造成细胞治疗无法展开产业化、规模化的运作。

标准化的生产工艺沦为细胞治疗最后获得临床批件转入临床的一个“痛点”。负责管理此次临床试验中细胞生产的永泰生物涉及负责人回应：“经过10年的研究，永泰生物的EAL细胞生产工艺早已沦为标准化生产工艺，可以做规模化生产，生产周期高效率。

我们几乎按照药品GMP生产规范展开生产管理。管理细节较一般生产大输液产品更加严苛，质量拒绝的出厂合格率100％。”最大规模临床召募“死磕”发病率居高不下的肝癌乙型肝炎病毒不会所致肝癌的再次发生。

在我国由于可观数量的乙肝病毒携带者，肝癌的新发作人数和丧生病人数皆占了全球肝癌新的发作人数和丧生病人数的一半以上。据中国肿瘤注册中心（NCCR）2018年发布的统计数据，2015年中国新的放癌症病例数429万，丧生人数281万。其中肝癌每年新的发作人数为47万，位列第四；肝癌的死亡率位列第三，每年丧生人数高达42万。

“这是目前国内细胞治疗领域最大规模的一次临床召募，用作避免肝癌根治术后发作，召募人数总共为272人。”吴健雄讲解，该临床试验于2017年10月获批，所用于的EAL技术早已取得药物临床批件。试验的主要目的是评价EAL防治原发性肝癌根治性术后发作的疗效和安全性。

“我们要答案免疫治疗中一些目前仍并未十分确切的问题，例如非特异性培育的T细胞否具备抗肿瘤起到、早期给与免疫细胞化疗否不会让患者受益等。”北京大学人民医院肝胆外科中心主任朱继业回应，此次临床试验由专业的临床试验服务企业来负责管理项目管理、监查、数据统计资料和CRC等明确工作，并有独立国家的数据监查委员会和第三方影像评估，并为先前科学研究得出客观详尽的数据，有可能为免疫细胞化疗技术应用于实体瘤获取更好的思路和依据。随着人们对于肿瘤理解的加剧，更加多的科学家何谓可以肿瘤标志物作为肿瘤类别的区分依据，而并非以原发部位区分。“我们十分期望需要展开肝细胞癌的分子分型分析。

目前，正在与基因测序公司展开辩论研究方案，期望通过对肝细胞癌的分子分型，辨别出对免疫细胞化疗脆弱和不脆弱的肿瘤类型。”王歈说道，期望在国内细胞治疗领域最大规模的临床试验研究中，寻找对战“肿瘤”的广谱新的利器，协助更加多类型的肿瘤患者。

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